Authors

A.C. Kappelle, M.D., Ph.D.
I.N. van Schaik, M.D., Ph.D.

Clinical features

Diabetic neuropathy is a heterogeneous disorder. Between patients, marked differences can be observed in the pattern of distribution of affected nerves (e.g. distal symmetrical versus focal neuropathy), as well as in the types of nerve fibres involved (e.g. small versus large fibre sensory neuropathy) (Review: Thomas et al. 1993).

Of the various patterns of neuropathy, distal symmetric sensorimotor polyneuropathy is the most common, giving rise to symptoms in approximately 10 to 15% of diabetic patients (Dyck et al 1993; Ross 1993). Symptoms, such as numbness, paraesthesia and pain, are most prominent in the distal parts of the lower extremities. Neurological examination of symptomatic patients mostly reveals distal sensory loss and depression of ankle jerks, sometimes accompanied by mild distal muscle weakness.

Neurophysiological examination may reveal a reduction in sensory and motor nerve conduction velocity. In addition, changes related to denervation of muscles, such as fibrillation potentials may be detectable (Thomas 1993; Ross 1993). In the asymptomatic form of distal symmetric polyneuropathy, similar neurological and neurophysiological findings may be encountered. This asymptomatic form is about two to three times as prevalent as the symptomatic form (Dyck et al 1993). Sensory loss as a result of either symptomatic or asymptomatic distal symmetric polyneuropathy is one of the major factors in the development of foot ulcers in diabetic patients. These ulcers are an important source of morbidity and may ultimately lead to amputations of the lower limb. Distal symmetric polyneuropathy is often accompanied by autonomic neuropathy, which leads to many significant problems including postural hypotension, gastroparesis, diarrhoea, constipation, neurogenic bladder, and male impotence (Spallone et al. 1995). It should be noted that the neurological complications of diabetes are not limited to the peripheral nervous system and that the brain may also be affected (Biessels et al. 1994). Discrete effects of diabetes have been demonstrated in neuropsychological (Tun et al. 1990), as well as in central neurophysiological (Di Mario 1995), and neuroradiological studies (Araki 1994).

Epidemiology
Of the various patterns of neuropathy, distal symmetric sensorimotor polyneuropathy is the most common, giving rise to symptoms in approximately 10 to 15% of diabetic patients (Dyck et al 1993; Ross 1993). The asymptomatic form is about two to three times as prevalent as the symptomatic form (Dyck et al 1993).

Ancillary investigations
According to the “guideline neuropathy” that was prepared by the Dutch society of Neurology and Neurophysiology and supported by Institute for Healthcare Improvement (CBO) in 2003, additional (neurophsyiological) tests are not indicated in those patients with diabetes and symptoms and signs that are compatible with a distal symmetrical sensory motor neuropathy.

Therapy
The onset and progression of peripheral neuropathy can be effectively delayed by maintaining strict glycaemic control The diabetes control and complication study group 1993). Still, in some patients neuropathy develops despite efforts to control glycaemia. Therefore, specific pharmacotherapy aimed to protect the nerve against the adverse effects of diabetes is in demand.

In het kader van de CBO-richtlijn polyneuropathie is ook een richtlijn opgesteld voor de behandeling van pijnlijke polyneuropathieën. Ter preventie en als behandeling van een (pijnlijke) polyneuropathie is intensieve diabetescontrole nodig bij patiënten met diabetes mellitus. In het algemeen dient de symptomatische behandeling van een pijnlijke polyneuropathie volgens een vast schema uitgevoerd te worden. Amitriptyline en carbamazepine zijn bewezen effectief en de middelen van eerste keus. Bij de behandeling van een pijnlijke polyneuropathie bij HIV-geïnfecteerde patiënten is lamotrigine effectief en het middel van eerste keus. Amitriptyline en carbamazepine zijn in deze patiëntengroep bewezen niet-effectief.

Bij de diabetische polyneuropathieën is verreweg het meeste onderzoek gedaan. Er is slechts één studie bij alcoholische polyneuropathie en er zijn drie studies bij andere polyneuropathieën gevonden. Gezien de overeenkomstige resultaten in deze studies lijkt extrapolatie van de gegevens uit de diabetische polyneuropathie studies naar andere polyneuropathieën gerechtvaardigd. Met betrekking tot de diabetische polyneuropathie is overtuigend aangetoond dat intensieve diabetescontrole zowel preventief werkt als een reeds bestaande polyneuropathie kan doen verminderen.

Er zijn veel medicijnen beschikbaar voor de symptomatische behandeling van een diabetische polyneuropathie. In de tabel is de aanbevolen volgorde van behandeling weergegeven. Deze volgorde is tot stand gekomen door de volgende factoren te wegen: werkzaamheid (NNT), bijwerkingen (NNH), patiëntvriendelijkheid en prijs. Het ophogen van de startdosering moet gebeuren bij onvoldoende pijnstilling.

Aanbevolen doseringen voor de middelen van eerste keus:
Amitriptyline: start met 25 mg ante noctum (bij ouderen 10 mg AN), ophogen met 25 mg per keer tot een maximum van 75 tot 125 mg/dag. Bij ouderen heeft nortriptyline de voorkeur boven amitriptyline omdat het minder anticholinerge bijwerkingen heeft en minder aanleiding geeft tot orthostatische hypotensie; nortriptyline is 3,5 keer zo duur, derhalve zou bij ouderen ook carbamazepine als eerste keus kunnen worden overwogen.
Carbamazepine: start met 200 mg één- tot tweemaal per dag, geleidelijk verhogen tot 3-4 dd 200 mg. Bij ouderen voorzichtiger beginnen met 100 mg tweemaal per dag.

Tabel

		NNT	NNH minor	NNH major	Rekeneenheid	Prijs per maand €	Opmerking
1	Amitriptyline	2	10	nb	25 mg/dag	1,25	1 dd
2	Carbamazepine	3	2	15	600 mg/dag	8,84	2 - 4 dd
3	Fenytoine	2	10	nb	300 mg/dag	2,77	2 dd, lab-controles
4	Natrium-valproaat	2-3	30	nb	1200 mg/dag	14,32	3 dd
5	Tramadol	2-4	2-5	7-8	300 mg/dag	32,90	2 dd (retard tablet)
6	Paroxetine	5	Nb	nb	20 mg/dag	25,84	1 dd
7	Gabapentin	4	5	46	1800 mg/dag	109,38	3 dd
8	Oxycodone CR	nb	2	5	60 mg/dag	116,46	2 dd
9	Lamotrigine	4	6	351	400 mg/dag	134,40	2 dd
10	Capsaïcinecreme	4-6	2	9	tube 35 g	± 6,00	4 dd; wordt niet vergoed
11	TENS	2-4	-	-	apparaat, 4 electrodes,  electrodepasta	± 150,00 ± 10,00 ± 20,00	30 min/dag, apparaat nodig
12	Clonazepam	nb	Nb	nb	4 mg/dag	5,64	1 - 2 dd
13	Levodopa/carbidopa	nb	Nb	nb	375 mg/dag	15,07	3 dd
nb = NNT of NNH niet bekend of niet te berekenen, meestal omdat dichotome gegevens (aantallen patiënten die verbeteren of verslechteren) in studies ontbreken; prijsgegevens uit Het Farmacotherapeutisch Kompas 2003

Aanbevelingen voor de praktijk

• Ter preventie en als behandeling van een (pijnlijke) polyneuropathie is intensieve diabetescontrole nodig bij patiënten met diabetes mellitus.
• In het algemeen dient de symptomatische behandeling van een pijnlijke polyneuropathie volgens een vast schema uitgevoerd te worden.
• Amitriptyline (start 25 mg AN) en carbamazepine (start 200 mg 1 à 2 dd) zijn bewezen effectief en de middelen van eerste keus.

References
For references see the CBO website (richtlijn Polyneuropathie)